Trong suốt thời kỳ chiến tranh, Lò Gò - Xa Mát là nơi hứng chịu các đợt đánh bom ác liệt, dải thảm chất độc màu da cam của Hoa Kỳ. Các vấn đề bảo tồn hiện vẫn còn nhiều hạn chế, nhiều trở ngại. Lò Gò-Xa Mát là khu vực rộng lớn, dễ tiếp cận, lực lượng chuyên trách quản lý mỏng không đủ sức quản lý, bảo vệ.

Mối đe dọa lớn nhất đối với đa dạng sinh học tại vườn quốc gia là việc biến đổi các sinh cảnh đất ngập nước thành đất nông nghiệp. Năm 2001, hệ thống đường và kênh nước được thiết kế xây dựng tại một trong những trảng đất ngập nước lớn nhất trong vườn quốc gia, với mục đích đưa dân vào tái định cư tại khu vực. Do khu vực có giá trị đa dạng sinh học cao, các cấp chính quyền của tỉnh và địa phương đã kịp thời đình chỉ việc xây dựng. Tuy nhiên, khu vực này sẽ còn gặp nhiều mối đe dọa nếu không có nhận thức, đánh giá đúng mức giá trị đa dạng sinh học. Hiện nay vẫn còn tồn tại nhiều quan điểm khác nhau trong việc tiếp tục bảo vệ các vùng đất ngập nước tại vườn quốc gia.

Các mối đe dọa khác phải kể đến trong quá trình đánh giá nhu cầu bảo tồn là khai thác gỗ trái phép, săn bắn, bẫy bắt, khai thác quá mức các lâm sản ngoài gỗ và cháy rừng. Trong số này săn bắn và bẫy bắt hiện được đánh giá là các mối đe dọa nguy hiểm nhất đối với đa dạng sinh học trong khu vực.